Empirijsko liječenje respiratornih i urinarnih infekcija

Rezistencija bakterija na antibiotike

Posljednjih 80 godina, antibiotici su nezaobilazni u svakodnevnoj izvanbolničkoj i bolničkoj skrbi. Brojni kirurški zahvati u abdominalnoj kirurgiji, kardiokirurgiji, neurokirurgiji, ortopediji, transplantacijskoj medicini, onkološkoj kemoterapiji, neonatologiji ne bi bili mogući bez korištenja antibiotika, zbog visokog pobolijevanja i smrtnosti tijekom navedenih procedura. Nažalost svjedoci smo također rastuće rezistencije na antibiotike i smanjenog razvoja novih antibiotika. Prije više od 70 godina Alexander Fleming je upozorio kako će prekomjerna upotreba penicilina dovesti do bakterija otpornih na penicilin i kako će pacijenti zbog toga umirati (1, 2).

Rezistencija bakterija na antibiotike predstavlja prioritetni globalni javnozdravstveni problem. Pretjerana i neprimjerena uporaba antibiotika te širenje i prijenos rezistentnih bakterija među ljudima, među životinjama, između ljudi, životinja i okoliša glavni su razlozi razvoja rezistencije bakterija na antibiotike. Uzročno posljedična veza između potrošnje antibiotika i rezistencije bakterija je dokazana u brojnim istraživanjima (3, 4, 5, 6). Posljedice koje rezistencija bakterija na antibiotike ima u liječenju infekcija su neuspjeh terapije, širenje rezistentnih sojeva i povećani troškovi liječenja. Rastuća rezistencija bakterija na antibiotike može se usporiti kritičkim propisivanjem antibiotika.

Kod odlučivanja oko izbora empirijske antibiotske terapije treba uzeti u obzir zbirne podatke o lokalnoj rezistenciji bakterija. U Hrvatskoj sveobuhvatne podatke ima Odbor za praćenje rezistencije bakterija na antibiotike. Potrošnja antibiotika, izražena u definiranim dnevnim dozama (DDD), u Hrvatskoj se prati od 2000. godine i Hrvatska je uključena u europski projekt European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC). Odbor za praćenje rezistencije na antibiotike prati izvanbolničku i bolničku potrošnju antibiotika. Poznato je da bolnička potrošnja iznosi samo 10% ukupne potrošnje ali je značajna po strukturi potrošnje antibiotika i po tomu što liječnici primarne zdravstvene zaštite često slijede propisivačke navike bolničkih liječnika. Od 90% antibiotika koji se propišu bolesnicima liječenim izvan bolnica, najviše antimikrobnih lijekova se propiše za respiratorne i urinarne infekcije, često za blage infekcije ili infekcije koje nisu uzrokovane bakterijama (4, 7).

Pristup liječenju respiratornih infekcija

Respiratorne infekcije najčešći su razlog za posjet liječniku i glavni razlog za propisivanje antibiotika u svijetu i kod nas. U djelatnostima primarne zdravstvene zaštite, bolesti dišnog sustava su na prvom mjestu s udjelom od 18%, među kojima prednjače akutne respiratorne infekcije (3, 4, 8, 9). Infekcije gornjih dišnih puteva, kao što je grlobolja i akutni sinusitis, većinom su virusne etiologije i u velikom broju prolaze samoizlječenjem, te u pravilu ne zahtijevaju liječenje antibioticima. Najčešći bakterijski uzročnici respiratornih infekcija gornjih dišnih puteva Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (beta hemolitički streptokok grupe A, BHS-A), Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis pokazuju stalni porast rezistencije na uobičajene antibiotike, na koje su do nedavna bili osjetljivi.

Akutni bakterijski sinusitis je upala sinusa koja traje najmanje sedam, ali kraće od 30 dana. Antibiotici se ne smiju propisivati rutinski, jer oko ⅔ akutnih upala prolazi spontano, pa se uz uvjet redovitog nadzora i praćenja može primijeniti model "pažljivog čekanja" (engl. "wait and see") (10).

Grlobolja se obično javlja kao posljedica virusne infekcije često u sklopu infekcije gornjih dišnih puteva. Najčešći uzročnici su virusi (>70%) i gotovo redovito prolazi samoizlječenjem (11, 12, 13), dok je najčešći bakterijski uzročnik grlobolje BHS-A (15- 30%). Nalaz asimptomatskih nosilaca kreće se od 6 do 40%. Kliconoše imaju nisku infekcioznost i ne nose rizik za razvoj komplikacija. Duljina terapije je uobičajeno 10 dana radi eradikacije streptokoka iz ždrijela i prevencije komplikacija kao što su reumatska vrućica i poststreptokokni glomerulonefritis. Brojne studije dokazuju da je kraće trajanje terapije prihvatljivo zbog dobre korelacije između mikrobioloških nalaza i kliničkog oporavka, s obzirom na zanemarivu incidenciju reumatske vrućice. Kod značajnih sistemskih znakova bolesti vezanih za grlobolju, jednostranog peritonzilitisa, preboljele reumatske vrućice, kod osoba s povećanim rizikom od akutne infekcije (dijabetičari i imunodeficijentne osobe) preporučuje se empirijska uporaba antibiotika (14, 13).

Rezistencija BHS-A na penicilin još nije opisana te je ovaj antibiotik prvi lijek izbora u liječenju streptokoknih infekcija. U osoba preosjetljivih na penicilin makrolidi su alternativa penicilinu, no stečena rezistencija na makrolide može ugroziti ishod terapije. U Hrvatskoj je rezistencija BHS-A na makrolide u 2017.g. iznosila 7% (7% u 2016.g., 9% u 2015.g. i 2014.g, 10% u 2013.g., 9% u 2012. g., 7% u 2011.g., 8% u 2010.g., 9% u 2009.g., 13% u 2008.g.). Rezistencija na klindamicin u 2017. iznosila je 6% (konstitutivna 3% i inducibilna 3%) (slika 1).

Slika 1. Beta-hemolitički streptokok grupe A - rezistencija na antibiotike u RH, 2004.-2017. (IZVOR: Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici Hrvatskoj u 2017. g. Akademija medicinskih znanosti Hrvatske)

Pneumonija iz opće populacije, odnosno stečena izvan bolnice, uzrokovana je mikroorganizmima u domicilnim uvjetima u imunokompetentnih osoba, a otprilike jedna trećina zahtijeva hospitalizaciju. Prema podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo u nas se godišnje registrira oko 60.000 pneumonija, s incidencijom od 1,1 do 1,4%. Najčešći uzročnici izvanbolničke ili domicilne pneumonije su Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (8, 15).

Prema podacima Odbora za praćenje rezistencije u RH postotak S. pneumoniae smanjene osjetljivosti na penicilin u 2017. je bio 23% (23% u 2016.g., 22% u 2015.g., 23% u 2014.g., 31% u 2013%.g., 30% u 2012.g., 29% u 2011.g., 24% u 2010.g., 29% u 2009.g., 30% u 2008.g., 26% u 2007.g.), od toga je manje od 5% pokazivalo visoku rezistenciju na penicilin, što praktično znači da samo manje od 5% infekcija dišnih puteva izazvanih pneumokokom nije dostupno liječenju penicilinom (16, 17) (slika 2).

Slika 2. Streptococcus pneumoniae – neosjetljivost (R+I)* na antibiotike u RH, 2000. – 2017. (IZVOR: Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici Hrvatskoj u 2017. g. Akademija medicinskih znanosti Hrvatske; *R = visoka rezistencija / high level resistance, I = intermedijarna rezistencija / intermediate resistance)

Za empirijsko liječenje pneumonije više doze penicilina učinkovite su na pneumokoke koji pokazuju intermedijarnu rezistenciju. Zbog povoljnijih farmakodinamskih osobina i dobre djelotvornosti na pneumokoke amoksicilin/ampicilin se češće od penicilina upotrebljava u liječenju upale uha, sinusitisa i pneumonija. Prema podacima Odbora, rezistencija pneumokoka je visoka na makrolide (32%), ko-trimoksazol (22%) i tetraciklin (19%). Otpornost pneumokoka na respiratorne kinolone javlja se sporadično (16, 17). Zabrinjava pojava izolata koji imaju smanjenu osjetljivost i na peniciline i makrolide, što je posebice izraženo u Ukrajini, Rusiji i Turskoj (18).

H. influenzae i M. catarrhalis zadržali su još uvijek relativno dobru osjetljivost na većinu antibiotika. Mehanizam kojim oni razvijaju rezistenciju je lučenje beta-laktamaza. Amoksicilin uz dodatak inhibitora beta-laktamaze (klavulanska kiselina) postiže 100% učinkovitost u liječenju infekcija uzrokovanih H. influenzae i M. Catarrhalis koje luče beta laktamaze.

Pristup liječenju urinarnih infekcija

Infekcije mokraćnog sustava (IMS) druga su po redu indikacija za propisivanje antimikrobnih lijekova, odmah iza respiratornih infekcija. IMS heterogena su grupa kliničkih sindroma i bolesti koje se međusobno razlikuju (19). Potrebno je liječiti sve simptomatske IMS i asimptomatsku bakteriuriju u odabranih osoba primjenom najmanje toksičnog i ujedno najjeftinijeg antimikrobnog lijeka u adekvatnoj dozi i u dovoljno dugom razdoblju za izlječenje. Antimikrobni spektar primijenjenog lijeka mora pokrivati spektar dokazanog ili očekivanog uzročnika i, koliko je moguće, što manje poremetiti normalnu crijevnu floru. Pod akutnim urinarnim infekcijama podrazumijevamo akutnu nekompliciranu infekciju donjeg mokraćnog sustava (cistitis), akutni nekomplicirani pijelonefritis i IMS u muškaraca (19,20, 21). Najčešći uzročnik akutne nekomplicirane infekcije donjeg dijela mokraćnog sustava (cistitis) žena u premenopauzi, a koje nisu trudne, jest E. coli (80% slučajeva) (16,19,21,22).

Sve IMS u muškaraca svrstavaju se u grupu kompliciranih IMS. U starijih muškaraca IMS su česte i uglavnom povezane s instrumentalnim zahvatima i obstrukcijom vrata mjehura dok su u muškaraca mlađih od 50 godina IMS vrlo rijetke i uglavnom povezane s abnormalnostima mokraćnog sustava. U većine muškaraca u kojih se u tijeku infekcije javlja febrilitet prisutna je subklinička infekcija prostate (23).

Rezistencija E. Coli na beta laktamske antibiotike nastaje najvećim dijelom zbog produkcije beta-laktamaza. E. Coli pokazuje dobru osjetljivost na beta laktamske antibiotike, osim aminopenicilina (ampicilina/amoksicilina), 50% u 2017. (24). Dodavanje inhibitora beta-laktamaza vraća djelotvornost amoksicilinu za E. Coli. U Hrvatskoj je u 2017. 15% E. Coli bilo rezistentno na amoksicilin-klavulansku kiselinu. Rezistencija na cefalosporine treće generacije je u 2017. bila 6% do 9%, dok je rezistencija na karbapeneme i dalje izuzetno rijetka. Zabrinjava porast rezistencije na kinolone koja je dosegla 20% u 2017. (14% u 2012. i 2013.g.). Stope rezistencije E. Coli na ko-trimoksazol su bile 27%, gentamicin 9%, amikacin 1%, fosfomicin 1% i nitrofurantoin 3% u 2017. (slika 3).

Slika 3. Escherichia coli – neosjetljivost (R+I)* na antibiotike u RH, 2000. – 2017. (IZVOR: Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici Hrvatskoj u 2017. g. Akademija medicinskih znanosti Hrvatske; *R = visoka rezistencija / high level resistance, I = intermedijarna rezistencija / intermediate resistance)

Najveći problem u liječenju izvanbolničkih IMS predstavljaju enterobakterije otporne na sulfametoksazol s trimetoprimom i kinolone, jer ovi antibiotici imaju najbolji učinak na odstranjivanje bakterija iz mokraćnog sustava i dobro prodiru u prostatu. Rezistencija na sulfametoksazol s trimetoprimom i kinolone prati se godinama u Hrvatskoj i ovi lijekovi nisu za empirijsku terapiju IMS, ako je preko 20% izolata rezistentno. Zabrinjava porast rezistencije enterobakterija na 3. generaciju cefalosporina, posredovan proizvodnjom beta-laktamaza proširenog spektra (engl. “extended spectrum beta-lactamases, ESBL”). Eterobakterije otporne na karbapeneme, uglavnom se javljaju kao uzročnici bolničkih infekcija, prije svih multiplorezistentni Pseudomonas aeruginosa (rezistencija na karbapeneme 17%, na piperacilin/tazobaktam 9%) i Acinetobacter baumannii (neosjetljivost na karbapeneme iznosi 87%, a neosjetljivost na ampicilin/sulbaktam je u porastu 35%).

Mjere za unapređenje propisivanja antibiotika

Prema podacima Europskog centra za kontrolu i prevenciju bolesti (ECDC) do 50% antibiotika je nepotrebno ili neprimjereno propisano. Općenito sve države poduzimaju brojne mjere za unapređenje propisivanja antibiotika, primjenjuju se raznoliki postupci za osnaživanje primjena smjernica u praksi, proširivanje znanja liječnika o racionalnoj primjeni antibiotika, unapređenju dijagnostika te informiranje stanovništva o pravilnoj uporabi antibiotika i suzbijanju rezistencije bakterija na antibiotike (25, 26, 27). U propisivanju antibiotika, kao i u propisivanju drugih lijekova, liječnik obiteljske medicine mora poštovati principe za sigurno, i na znanstvenim dokazima utemeljeno propisivanje lijekova. Godine 2006. pri Ministarstvu zdravstva Republike Hrvatske osnovana je Interdisciplinarna sekcija za kontrolu rezistencije na antibiotike (ISKRA) (engl. „intersectorial coordination mechanism“), koja koordinira svim aktivnostima na području kontrole rezistencije na antibiotike u području humane medicine, veterine i poljoprivrede sukladno konceptu „Jedno zdravlje“. Sekcija je zaslužna za donošenje prvih hrvatskih nacionalnih smjernica o primjeni antibiotika za liječenje grlobolje, uroinfekcija, kontroli meticilin rezistentnog Staphylococcus aures (MRSA) i kirurške profilakse. Svi podaci dostupni su na internetskoj stranici ISKRA-e

Uobičajene pogreške u primjeni antibiotika su:

produženo empirijsko antimikrobno liječenje bez jasnih dokaza infekcije,
liječenje pozitivne kliničke kulture u odsutnosti bolesti, bez promjene na ciljanu antimikrobnu terapiju kada je identificiran uzročni mikroorganizam,
produljenje profilaktičke terapije, prekomjerna uporaba određenih antimikrobnih lijekova.

Međutim, često se previdi činjenica da je ispravno postavljena dijagnoza kamen temeljac „Antibiotskog upravljanja“. Vrlo je važno identificirati situacije kada antimikrobna terapija nije potrebna. Sve je jasnija činjenica da će se problem u svezi nepotrebnog i nepravilnog propisivanja antibiotika trebati usmjeriti ka daljnjem istraživanju uzajamnog odnosa liječnika propisivača i pacijenata korisnika, koje treba osnažiti kontinuiranom edukacijom iz znanja i vještina o antimikrobnom liječenju, uz edukaciju iz komunikacijskih vještina kroz specijalno dizajnirane programe, kakvi se već u nekim zemljama provode.

LITERATURA

Antimicrobial resistance: global report on surveillance. Geneva: World health Organization; 2014.
Antimicrobial resistance: global report on surveillance. Geneva: World health Organization; 2014. World Health Organization. Global action plan on antimicrobial resistance. WHO Press [Internet]. 2015;1–28. Available from: http://www.who.int/drugresistance/global_action_plan/eng.pdf/)
Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A, Mant D, Hay AD. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ (Online) 2010;340(7756):1120. [PubMed])
Goossens H, Ferech M, Vander SR, Elseviers M. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005; 365: 579–87.
Hay AD, Thomas M, Montgomery A, Wetherell M, Lovering A, McNulty C, Lewis D, Carron B, Henderson E, MacGowan A: The relationship between primary care antibiotic prescribing and bacterial resistance in adults in the community: a controlled observational study using individual patient data. J Antimicrob Chemother 2005;56:146-153.
Report AJ. ECDC/EFSA/EMA second joint report on the integrated analysis of the consumption of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from humans and food‐producing animals. EFSA J [Internet]. 2017;15(7). Available from: http://doi.wiley.com/10.2903/j.efsa.2017.4872
Lee GC, Reveles KR, Attridge RT, et al. Outpatient antibiotic prescribing in the United States: 2000 to 2010. BMC Med 2014;12:96.
Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Hrvatski zdravstveno-statistički ljetopis za 2014. godinu. Zagreb: HZJZ, 2015.
Riedel S, Beekmann SE, Heilmann KP, et al. Antimicrobial use in Europe and antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:485–90.
Ahovuo-Saloranta A. Antibiotics for acute maxillary sinusitis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014; https://doi.org/10.1002/14651858.CD000243.pub3
Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat. The Cochrane Database Syst Rev 2006 Oct 18;(4):CD000023.
Spinks A, Glasziou PP, Del Mar CB. Antibiotics for sore throat. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 11. Art. No.: CD000023. DOI: 10.1002/14651858.CD000023.
Tambić Andrašević A. i sur. Hrvatske smjernice dijagnostike i liječenja grlobolje. Liječ Vjesn 2009;131:181–191.
Bisno L, Gerber MA, Gwaltney JM, Kaplan EL, Schwartz RH. Infectious Diseases Society of America. IDSA Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis. Clin Infect Dis 2002;35:113-25.
Kuzman I, Rakušić N, Čivljak R, Puljiz I, Kutleša M, Topić A i sur. Smjernice za liječenje pneumonija iz opće populacije u odraslih. Liječ Vjesn 2017;139:177–191
Tambić Andrašević A, ur. Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici Hrvatskoj u 2013. g. Zagreb: Akademija medicinskih znanosti Hrvatske, 2014:7-95.
Tambić Andrašević A, ur. Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici Hrvatskoj u 2014. g. Zagreb: Akademija medicinskih znanosti Hrvatske, 2015.
Ceyhan M, Dagan R, Sayiner A, et al. Surveillance of pneumococcal disease in Central and Eastern Europe. Hum Vaccin Immunother 2016; 12(8): 2124–2134.
Škerk V i sur. ISKRA smjernice antimikrobnog liječenja i profilakse infekcija mokraćnog sustava – hrvatske nacionalne smjernice. Liječ Vjesn 2009;131:105-118 .
Gupta K, Hooton TM, Stamm WE. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquired urinary tract infections. Ann Intern Med 2001;135:41-50.
Škerk V, Tambić Andrašević A, Sušić E. Dopune i promjene ISKRA hrvatskih nacionalnih smjernica za liječenje i profilaksu infekcija mokraćnog sustava u odraslih. Infektol Glasnik 2014;34:177-81.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of suspected bacterial urinary tract infections in adults: a national clinical guideline. Edinburgh: Scottish, Intercollegiate Guidelines Network; 2006.
Naber KG : Naber KG, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE i sur. Guidelines on the management of urinary and male genital tract infections. Netherlands: European Association of Urology; 2006.
EARS-Net-European Centre EARS-Net- European Centre for Disease Prevention and Control. Dostupno na URL adresi:https://ecdc.europa.eu/ en/about...networks/...networks/ears-net. Datum pristupa informaciji 13. studeni 2017.
Adriaenssens N, Coenen S, Tonkin-Crine S et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): disease-specific quality indicators for outpatient antibiotic prescribing. BMJ Qual Saf 2011; 20: 764–72.
Adriaenssens N, Coenen S, Versporten A, Muller A, Vankerckhoven V, Goossens H; ESAC Project Group. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC) : quality appraisal of antibiotic use in Europe. J Antimicrob Chemother 2011; 66 (Suppl.6.): 71-77.
Vlahović-Palčevski V. Reducing antibiotic use in Croatia. Lancet Infect Dis 2010;10 (10):670-1.
Ministarstvo zdravstva Republike Hrvatske. Nacionalni program za kontrolu otpornosti bakterija na antibiotike 2017-2021. (nacrt). Zagreb: Ministarstvo zdravstva Republike Hrvatske, 2017. Dostupno na URL adresi: https://zdravstvo.gov.hr/programi-i-projekti/nacionalni-programi-projekti-i-strategije/ostali-programi/nacionalni-program-za-kontrolu-otpornosti-bakterija-na-antibiotike-2017-2021/2198, Datum pristupa informaciji 20.studeni 2018.)